利用粪菌移植治疗艰难梭菌感染已有数十年历史。2022年底，美国FDA首次正式批准粪便菌群作为药物，可用于治疗艰难梭菌的反复感染，标志着粪菌移植疗法从长期的实验性疗法转变为在临床中可大规模正式应用的疗法。
粪菌移植是从健康志愿者捐献的粪便中分离粪便菌群，以菌液或胶囊形式，采用灌注或口服等方式移植到患者肠道，以捐献者的健康胃肠道菌群替换患者“不健康”的胃肠道菌群，达到治疗肠道感染等疾病的目的。粪菌移植不仅仅在治疗顽固的胃肠道感染方面有显著疗效，而且在癌症治疗、抗衰老等方面也展现出巨大的应用潜力。2023年7月5日发表在《自然医学（Nature Medicine）》杂志上的一项临床研究结果，再次证明粪菌移植在辅助癌症的免疫治疗方面是安全的，而且初步结果显示可提高癌症免疫治疗的有效性。
粪菌移植以捐献者的健康胃肠道菌群替换患者的胃肠道菌群，达到治疗肠道感染等疾病的目的。（资料图/图）
这是一项涉及国际多中心的临床Ⅰ期研究，由加拿大劳森健康研究所科学家萨曼·马利基（Saman Maleki）博士领衔，主要开展免疫疗法和粪菌移植联用治疗晚期黑色素瘤患者。黑色素瘤是源于黑色素细胞的恶性肿瘤。据全球癌症数据库（GLOBOCAN）的数据显示，2020年全球约报告32.5万例患者，约占全球癌症比例的1.7%。尽管黑色素瘤只占皮肤癌的1%，但黑色素瘤却占皮肤癌死亡人数的80%以上，2020年全球约有5.7万人死于黑色素瘤。大量临床研究证明，以基于PD-1抗体药物的免疫治疗方法对黑色素瘤有效，可有效降低黑色素瘤的死亡率。以美国为例，随着2011年以来批准了十多种新的靶向或免疫治疗药物，美国黑色素瘤患者死亡率在过去十年中下降了近30%，其中五年生存率提高了93%。
不过，这种基于PD-1抗体药物的免疫治疗虽然疗效显著，但是处于一个平台期，例如免疫治疗只对约40%-50%的黑色素瘤患者有效，其中只有不到20%的患者完全缓解，大多数患者则对免疫治疗没有反应，甚至病情恶化。另外，免疫治疗对晚期（Ⅳ）黑色素瘤患者生存率提升有限，美国等发达国家的晚期患者生存率也不到30%。好在一些临床前动物实验和小型临床试验已证明粪菌移植有助于黑色素瘤的免疫治疗，因此，萨曼·马利基博士领导的国际团队首次开展了一项涉及国际多中心的临床试验，旨在验证粪菌移植联合PD-1抑制剂免疫治疗的安全性及有效性。
本次临床I期试验从英国伦敦健康科学中心、加拿大蒙特利尔大学中心医院和以色列犹太人总医院招募了20例未经治疗的晚期黑色素瘤患者。在开始免疫治疗前一周，每位患者在单个疗程中口服了2粒粪菌移植胶囊。这些粪菌胶囊由健康捐献者提供的粪便制作而成，而这些粪便捐献者按照加拿大卫生部批准的方案经过了严格筛选。服用粪菌胶囊一周后，患者注射了已批准的派姆单抗或纳武单抗等基于PD-1单抗药物。其中单独服用粪菌胶囊的患者作为本次临床试验的对照。
据该国际研究小组在《自然医学》杂志上公布的临床结果显示，只有5名患者(25%)在联合治疗中出现了与免疫治疗相关的3级不良事件，并停止了免疫治疗，而单独使用粪菌胶囊的患者未报告3级不良事件，证明晚期黑色素瘤患者对粪菌移植疗法的良好耐受性。可喜的是，虽然不是本次临床试验的主要目标，但是粪菌移植与免疫治疗联用对晚期黑色素瘤患者显现出显著的疗效，客观缓解率达到65%（13/20），其中4名患者出现了完全缓解。肠道微生物组分析显示，所有缓解患者均成功移植了捐献者的粪便菌群，而且这些粪便菌群的数量随着时间推移而增加，患者肠道的有害菌群数量也随之减少。小鼠模型也进一步证明健康供体粪便在提高基于PD-1抑制剂的免疫疗法中的作用。
这一临床研究结果与两年前美国和以色列分别开展的两项早期临床试验结果吻合。2021年2月5日，一个来自美国匹兹堡大学和国家癌症研究所等机构的研究小组，以及一个来自以色列舍巴医学中心和特拉维夫大学等机构的研究小组同时在《科学》杂志发表了粪菌移植增强黑色素瘤免疫治疗疗效的临床试验结果，两项临床试验均显示粪菌移植治疗黑色素瘤的良好安全性以及初步的有效性。其中，美国研究小组采用粪菌移植与派姆单抗联合治疗15名对PD-1单克隆抗体无效的难治性转移性黑色素瘤患者，共有6名患者重新响应作为PD-1抑制剂的派姆单抗，病情得到不同程度的缓解，其中3名患者缓解时间长达1年以上，1名患者缓解时间超过2年。以色列的临床试验涉及10名PD-1单抗免疫治疗无效的转移性黑色素瘤患者，共有3名患者对纳武单抗免疫治疗产生积极反应，其中1名患者为完全缓解，2名患者为部分缓解，3名患者无进展生存期均超过6个月。两项临床试验均表明，粪菌移植与免疫治疗联合治疗具有较好的耐受性，且有一定疗效。不过，这两项临床试验采用的粪菌均来自对PD-1单抗有效的黑色素瘤患者，而萨曼·马利基博士领导的多中心临床研究则采用了健康捐献者的粪菌，在安全性上更可控，而且来源更加丰富。
当然，目前这些早期临床试验主要目标是验证粪菌移植与免疫疗法联合治疗黑色素瘤的安全性，这种联合疗法是否真正有效，还需要更大规模、更长时间的临床试验加以验证。目前萨曼·马利基博士领导的国际研究小组已开始了一项规模更大的二期试验，涉及安大略省和魁北克省的多个中心。另外，加拿大罗森健康研究所、北京肿瘤医院、美国MD安德森医学中心、韩国雅山医学中心等机构也正在开展粪菌移植增强免疫治疗疗效的临床试验，主要针对肾上皮细胞瘤、消化系统癌症、结直肠腺癌、晚期实体癌等癌症免疫治疗失败的患者，以及一些艾滋病毒和类风湿性关节炎等疾病的患者，以扩大粪菌移植的治疗潜力。
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